Stabilite, saklama ve kullanım süresince bir ürünün özelliklerinin belirlenmiş limitler içerisinde kalması, ambalajlandığı tarihteki özelliklerini sürdürebilmesidir. Bir ilacın stabil sayılabilmesi için fiziksel ve kimyasal özelliklerini zaman içinde koruduğu, aktif bileşenlerinde önemli bir değişiklik olmadığı, toksik veya orijinal ilacın farmasötik özelliklerini değiştiren önemli bozunma ürünleri geliştirmediği gösterilmelidir. Stabilite testlerinin yapılmasında ana amaç ürünün raf ömrünün belirlenmesidir.
Bir ilacın stabilitesi; kimyasal stabilite, fiziksel stabilite, mikrobiyolojik stabilite, terapötik stabilite ve toksikolojik stabilite olmak üzere beş ana başlıkta incelenmektedir. Uzaydaki ortam değişiklikleri (farklı ortam koşulları, ilaçların yeniden ambalajlanması vb.) göz önüne alındığında uzayda ilaç stabilitesini fiziksel stabilite ve kimyasal stabilite başlıkları altında incelemek faydalı olacaktır.
Fiziksel stabilite söz konusu olduğunda renk, koku, tat, sertlik gibi fiziksel özelliklerin değişmesi, görünüm veya yoğunluk (kıvam) değişiklikleri incelenir; kimyasal stabilitede ise etken veya yardımcı maddelerin kimyasal yapısının değişmesi, etki kaybı, ilacın çözünürlüğündeki değişiklikler, yardımcı-aktif bileşen etkileşimleri veya toksik bozunma ürünleri incelenir.
Her ne kadar ilaç gibi faydalı yükler, uzay uçuşu sırasında zamanlarının çoğunu ISS gibi istasyonlarda geçirse de, uzay aracının istasyon yörüngesine yükselişi sırasında yaşadığı aşırı ortam koşulları, ilaçların raf ömrünü büyük ölçüde etkilemeye yetiyor.[1]
Bu nedenle, bu bölümde farmasötiklerin uzay ortamındaki raf ömürlerini Dünya koşullarında test edilen raf ömürleriyle karşılaştırarak tartışacak ve ayrıca farmasötik bozunmanın potansiyel nedenleri üzerinde duracağız.
Kimyasal Stabilite
İlaçların stabilitesi, bir ilacın iddia edilen etkinliğinin %90’ının altına düşmesinin beklendiği süre olan raf ömrü gibi standart parametrelere göre ölçülür. Bir ilacın stabil sayılabilmesi için ilaçta önemli bir değişiklik olmaması beklenmektedir.
ABD İnsan Sağlığı ve Hizmetleri Bakanlığı ve Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), önemli bir değişikliği, bir ilacın bozunma miktarında, ölçülebilir özelliklerinde (renk, faz ayrımı, sertlik, pH vb.) kabul kriterlerini karşılayamaması veya ölçülen miktarlarda başlangıç değerinden %5’lik bir sapma göstermesi olarak tanımlamaktadır.
FDA, ilaç üreticilerinden, üretilen bir ilacın, ilacın tam etki ile kullanılabileceği raf ömrünü belirlemesini ister; bu genellikle üretim tarihinden itibaren 1-2 yıldır.[1]
İlaçların uzay ortamındaki raf ömrünün belirlenmesinde uzay aracı arıza oranlarına göre genel bir farmasötik kullanım ömrü modeli oluşturmak gereklidir çünkü uzay aracı sistemlerinin bozulması veya arızalanması, hassas ekipman ve ilaçların artık çevresel tehlikelerden korunmadığı anlamına gelir ve uygun koruma olmadan hızla bozulabilirler.
Bu amaçla, fırlatma öncesinde ekipman üzerinde bir dizi test yapıldığı gibi uzay aracı bileşenlerinin de uçuşa hazır olduğunu belgeleyen özel donanım kontrolü tamamlanır.[1]
Uzay ortamı, uzay aracı sistemleri ve astronotlar için benzersiz bir tehdit oluşturmaktadır. Uzay aracındaki ilaçların ve malzemelerin hem fiziksel durumunda hem de kimyasal bileşiminde istenmeyen değişiklikleri önlemek ve uzay uçuşu sırasında uzay ilaçlarında beklenen değişiklikleri belirlemek için çevrenin oluşturduğu zorlukları anlamak kritik öneme sahiptir.
Uzay uçuşlarının yörünge parametreleri ve uzay aracının radyasyondan korunma stratejileri gibi bazı hususlar ilk başta alakasız gibi görünse de, bunlar uzay görevlerinde uçurulan ilaçların fiziksel ve kimyasal bütünlüğüyle (ve dolayısıyla raf ömürleriyle) doğrudan ilgilidir.[1]
Radyasyon kaynaklı hasar genel olarak doğrudan iyonizasyon ve dolaylı iyonizasyon olarak kategorize edilebilir. Doğrudan iyonizasyon, kimyasal bağların kopması, radyolitik ürünlerin oluşması ve polimer yapısının bozulması yoluyla daha fazla hasara neden olabilir.
Dolaylı iyonizasyonda ise radyasyonun etkileşimi önce substratla, örneğin suyla gerçekleşir. Bu durumda serbest radikaller oluşabilir.
Farmasötiklerde, etken maddenin (hedef molekülün) daha yüksek oranda bulunduğu katı dozaj formlarında doğrudan iyonizasyonun gerçekleşmesi daha olasıdır. Su moleküllerinin ilaç moleküllerinden daha yüksek oranda bulunduğu sıvı formülasyonlarda ise doğrudan iyonizasyonun yanı sıra dolaylı iyonizasyonun etkileri de gözlenmektedir.
Radyasyona maruz kalma, ilaç ürününde yerel pH’ı değiştiren serbest radikal oksijen türlerinin oluşmasına neden olarak ilaç kimyasında değişikliğe yol açar ve ilacın bozunmasına neden olur. Radyasyon dozundaki değişiklikler, serbest radikallerin türünü ve konsantrasyonunu değiştirir.
İlaçlar farklı kimyasal yapılara sahip olduğundan, farklı radyasyon türlerinin etkisi farmasötikler için genelleştirilemez.[2]
Katılar, yarı katılar ve sıvılar gibi farmasötik haller arasındaki değişikliklerin türü ve ciddiyeti hakkındaki endişeler yalnızca belirli haller veya formülasyonlarla ilgili olabilir.
Örneğin: ilaçların sulu hallerinin radyasyon yoluyla bozunmaya daha duyarlı olduğu konusunda fikir birliği vardır.[1]
Radyasyon; iyonlaştırıcı radyasyon ve iyonlaştırıcı olmayan radyasyon olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Hem iyonlaştırıcı olmayan hem de iyonlaştırıcı radyasyon, ilaçlara ve bunların kaplarına zarar verir.
İyonlaştırıcı olmayan radyasyon, parçacıkların titreşmesine, termal enerjilerinin artmasına ve kapların yapısal bozunmasına neden olabilir. İyonlaştırıcı radyasyon, moleküllerden elektronları koparma ve karmaşık moleküllerin kimyasal yapısını değiştirebilecek iyonlar oluşturmaya yetecek enerjiye sahiptir.
Kümülatif doz, farmasötik bozunma ile pozitif olarak ilişkilendirilebilirse, farmasötik başarısızlık oranlarını tahmin etmek için bir model elde edilebilir.[1]
Şekil. İyonizasyon diyagramı (Image Credit: [13])
Uygun olmayan depolama koşulları, çevresel maruziyet veya zaman içerisinde aktif bileşen konsantrasyonunun farmakopelerde (ulusal veya bölgesel bir otorite tarafından yayınlanan, farmasötik ürünler için standartlar ve kalite spesifikasyonları ile hazırlanan, bilimsel ve yasal dayanaklı bağlayıcı referans kaynaklar) belirtilen gereksinimleri karşılamaması durumunda, bir ilaç bozunmuş veya kararsız olarak kabul edilecektir.
Aktif bileşenlerdeki değişiklikler veya bozunma ürünlerinin gelişmesi, ilacın etkisini ve etkinliğini değiştirerek ilacı etkisiz hale getirebilir. Bozunma ürünleri olarak toksik maddelerin oluşumu da söz konusu olabilir, bu durum da ilacı potansiyel olarak tehlikeli hale getirir.
Uzay uçuşu sırasında ilaçlar 21-30 °C sıcaklık, %27-%47 nem oranında muhafaza edilmektedir. Bu koşullar Dünyada ilaçlar için halihazırda uygulanan stabilite testlerine uyum sağlamaktadır. Kümülatif radyasyon dozu, uzay aracının içinde dünyadakinden çok daha yüksektir. Dolayısıyla, tüm bu faktörler arasında uzay radyasyonu, uzay uçuşları sırasında ilaç stabilitesini etkileyen sınırlayıcı bir faktör olarak düşünülebilir.[2]
Uzaydaki ilaçların stabilite çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, karasal koşullar altında uzun süreli stabilite sergileyen bazı ilaçların uzay ortamına maruz kalmalarıyla stabilitelerinin değişebileceğine dair kanıtlar sunmuştur.
- Du ve arkadaşları ISS’de (Uluslararası Uzay İstasyonu) uçan ilaçlarda etken bileşenin yer kontrollü bir stabilite çalışmasını yürütmüş ve amoksisilin-klavulanat, levofloksasin, trimetoprim, sülfametoksazol, furosemid ve levotiroksinin Dünya koşullarında belirlenen raf ömürlerinden daha kısa sürede bozunduğunu göstermiştir.[1,3]
- Wotring ISS’de 550 gün boyunca uçan ilaç örneklerini incelediği bir çalışmada uzay uçuşundan sonra aspirin, ibuprofen, loratadin, modafinil ve zolpidemde bozunma ve kirlilik ürünlerini tanımlamıştır.[4]
- NASA, Cory ve arkadaşları ve Wu ve arkadaşları tarafından ISS’de uçan ilaçlarda etki, saflık ve ilaç bozunması değerlendirmek için yakın zamanda yapılan ek çalışmaları yönetti. Bu sonuçlar henüz yayınlanmadı, ancak erken raporlarda değişken stabilite rapor edildi.[5,6]
- İki multivitamin çalışması, sıfır zaman kontrolleriyle karşılaştırıldığında hem yerden hem de uçaktan alınan numunelerde zaman içinde multivitaminlerin değişimini tanımladı, ancak hiçbiri uzay uçuşuna özgü bozulmaya dair ikna edici kanıt bulamadı.[7]
- Du ve arkadaşları ayrıca bazı ilaçların fiziksel görünümünde değişiklikler buldu. İlginç bir şekilde, siprofloksasin, fenitoin, prometazin ve asetaminofen gibi uzay uçuşuyla bozunmuş bu ilaçların bazılarının SLEP (Shelf Life Extended Program- Raf Ömrü Uzatma Programı) çalışmaları sırasında stabil olduğu bulunmuştu.[8]
Bu çalışmaların her biri, sınırlı örneklem büyüklüğü ve ilaç parti numarası değişkenliği göz önüne alındığında, yeterli yer kontrolü, karıştırıcı faktörlerin kontrolü veya uygun tekrarlanabilirlik sağlama yeteneği ile ciddi şekilde sınırlandırılmıştır.
Uzay uçuşu kaynaklı kararsızlığın ilaçlar arasında yaygın olup olmadığı ve karasal kararlılık çalışması sonuçlarının uzay ortamında uygulanabilir olup olmadığı açık değildir. Uzun süreli, düşük doz radyasyonun farmasötik etki, toksisite ve bozunma üzerindeki etkisi iyi anlaşılmamıştır.
Uzun süreli LEO (Low Earth Orbit – Alçak Dünya Yörüngesi) görevleri, ilaç kullanımı verilerinin daha iyi toplanması, eksik stabilite çalışmalarının yürütülmesi ve görev içi ilaç yöntemlerinin geliştirilmesi için kullanılabilir. Derin uzay radyasyonunun etkilerini belirlemek için ise derin uzay ortamında ilave ilaç stabilite çalışmaları gerekecektir.[9]
Ayrıca yerçekimi dalgalanmaları, çeşitli iyonlaştırıcı radyasyonların karışık akıcılıkları, aşırı titreşim vb. gibi değişkenlerden oluşan simüle edilmiş uzay aracı ortamının varlığında hızlandırılmış stabilite çalışmaları yapmak da, uzay görevleri sırasında ilaçların stabilitesini ve etkinliğini değerlendirmek için faydalı olacaktır.
Yaygın olarak kullanılan uzay ilaçları üzerinde simüle edilmiş deneyler, uzun ve kısa süreli görevlerde kullanılacak uzay ilaçlarının raf ömrünün belirlenmesinin yanı sıra hızlandırılmış stabilite kılavuzlarının oluşturulmasına da yardımcı olabilir.[10]
Mevcut durumda ISS’deki ilaçlar tarihi geçtiğinde Dünya’ya gönderiliyor ve yerine yenileri ikmal ediliyor fakat uzun süreli görevlerde, örneğin en az 5 yıl sürecek bir Mars görevinde ilaç ikmali söz konusu olamayacak.
Bu durumun mevcut çözüm stratejilerinden biri; ilaçların raf ömrünü uzatmak. Bunun için ilaçların uygun şekilde paketlenmesi ve korunmasının yanında radyoprotektanlar kullanılarak, nano veya mikro formülasyonlar geliştirilerek radyasyona dayanıklı formülasyonların oluşturulması stratejileri denenmektedir.
Ayrıca raf ömrünü uzatma yöntemleri Dünya’daki tedavi maliyetlerini azaltabilir ve acil durum hazırlık stoklarını artırmasını sağlayabilir.[10]
İlaç ikmali sorununa getirilebilecek bir diğer çözüm yöntemi ise görev sırasında, uzay aracında ilaç üretimidir. Bu yöntemler, afet müdahale durumlarında, nakliye ve taşımacılığın sınırlı olduğu uzak bölgelerde çok işe yarayabilir.
İlaç pazarının %1’inin soğuk zincir taşımacılığında (12 milyar $) olduğu ve bunun %60’ının hava yolu ile taşındığı bilinmektedir. İlaçların görev yerinde üretilmesi taşıma masraflarını da düşürecektir.[9]
Fiziksel Stabilite
Farmasötiklerin fiziksel değişiklikleri, formülasyonun kendisindeki değişikliklere göre değerlendirilir. Ambalajlama ve farmasötik kapların raf ömrü üzerinde büyük etkileri vardır.[1]
Uzay çevre koşulları; mikro yerçekimi, aşırı titreşim, değişken sıcaklık ve nem, vakum, sert radyasyon vb. gibi çok özel koşullardır. Çevre koşullarından etkilenme konusunda farmasötiklerin dozaj formları büyük önem arz etmektedir.
Örneğin mikro yerçekimi ortamında süspansiyonlarda çökme sorunu gözlemlenmez. Bu süspansiyonların stabilitesini olumlu etkilerken mikro yerçekimi ortamı enjektabl preparatların uygulanması konusunda sorun teşkil eder.[2]
Ambalaj Malzemesi
İlaç ambalajındaki ayarlamalar, uzay uçuşu sırasında değişen ilaç stabilitesinde rol oynayabilir. Halihazırda ISS’de uçan bazı ilaçlar, kütle ve hacim kısıtlamalarını yönetmek ve ambalaj atıklarını sınırlamak için NASA eczacıları tarafından yeniden paketleniyor. Bununla birlikte, yeniden paketlemenin kendisi, depolanan ilaçların raf ömrünü veya stabilitesini etkileyebilir veya radyasyona maruz kalmaya tepkilerini değiştirebilir.
Örneğin, paketleme malzemesi ile etkileşime giren çekirdekler (radyasyon), içindeki farmasötiklerin kimyasal bileşimini değiştiren ek soy iyonları üretebilir. Önceki çalışmalar, polietilen gibi radyasyondan korunma için özünde daha iyi olabilecek çeşitli ambalaj malzemeleri önermişti; ancak, bu tür malzemelerle paketlenen ilaçların ideal paketleme tekniği veya uzun vadeli raf ömrü ile ilgili yeterli veri yoktur ve gelecekteki görevlerde kullanılması amaçlanan herhangi bir yeni paketleme yaklaşımı, USP (Amerikan Farmakopesi) incelemesine ve kılavuzlarına tabi olacaktır.[7,8]
Sonuç olarak, uzay ortamının ve yeniden paketlemenin farmasötik stabilite üzerindeki rolünü anlamak için daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.
Işığa duyarlı ilaçlar ve adjuvanlar için farmakopeler, bu tür ürünlerin amber renkli şişeler gibi koruyucu kaplarda verilmesini zorunlu kılmıştır. Bununla birlikte, bu tür malzemeler ilaçları UV ışınlarına karşı etkili bir şekilde korur, ancak uzayda bulunan diğer radyasyon formlarının neden olduğu bozulmayı önleyemez.
Bu nedenle, uzayda yaşanan yüksek enerjili radyasyonun neden olduğu bozulmayı önlemek amacıyla depolama için kullanılan ambalaj malzemesinin türü önemlidir.
Farklı malzemeler üzerindeki radyasyon etkilerinin değerlendirilmesinde, radyasyonların alüminyum gibi yüksek atom numaralı bir malzemeden geçtiğinde çok sayıda nötron ve diğer ikincil parçacıklar ürettiği bulunmuştur. Malzemenin atom numarasının azalmasıyla ikincil parçacıkların üretiminin de azalıyor olması, düşük atom numaralı malzemelerin uzay radyasyonlarına karşı etkili koruma sağladığını düşündürmektedir.
Bunların arasında en iyisi olduğunu düşünülen hidrojen açısından zengin bir malzeme olan yüksek yoğunluklu polietilen, iyi bir koruma özelliği göstermiştir ve bor, tungsten vb. dolgu maddeleri ile birleştirildiğinde daha da üstün koruma özelliklerine sahip bir malzeme olarak ortaya çıkmaktadır.
Benzer şekilde, bu tür düşük atom numaralı polimerik malzemelerin uzay ilaçlarının paketlenmesinde kullanılması, onlara uzay radyasyonlarından daha iyi koruma sağlayabilir.[10]
ISS’deki Güncel Durum
2023 yılı itibariyle ISS’de beş farklı tıbbi kit arasında bölünmüş toplam 111 ilaç bulunmaktadır. Her tıbbi kit renk kodludur ve belirlenmiş kullanımlarına uygun ilaçları içermektedir. [11]
Bu paketler; [11]
- Hazır İlaç Paketi
- Acil Durum İlaç Paketi
- Oral İlaç Paketi
- Topikal ve Enjektabl İlaç Paketi
- Vasküler Acil Durum İlaç Paketi
Bu paketlerde yer alan ilaçların günümüzde Dünya koşullarında bile 18-36 aylık raf ömürleri vardır. Ay’da gerçekleştirilecek bir görevin yaklaşık 20 ay sürmesi beklenmektedir. Bu görev süresi boyunca en iyi senaryo düşünüldüğünde (yukarıda anlatılan stabilite sorunlarını dikkate almazsak) bahsedilen ilaçların yaklaşık %90’ı stabilitesini korurken gerçekleştirilmesi planlanan bir Mars görevi dikkate alındığında görev süresi yaklaşık 36 aya çıkmaktadır ve mevcut ilaçların en iyi senaryoda bile yaklaşık %30’ u stabilitesini koruyacaktır.
Bu veriler göz önüne alındığında yalnızca mevcut uzay koşullarında ilaçların stabilitesini korumak bile Mars görevleri açısından yetersiz kalacaktır. Bu durumda stabiliteyi arttırmaya yönelik çalışmalar ve Mars koşullarında ilaçları üretmeye yönelik stratejiler geliştirilmesi büyük önem arz etmektedir.
Kaynaklar
1. Du, B., Daniels, V. R., Vaksman, Z., Boyd, J. L., Crady, C., & Putcha, L. (2011). Evaluation of physical and chemical changes in pharmaceuticals flown on space missions. The AAPS journal, 13(2), 299-308.
2. Mehta, P.J., Bhayani, D. (2022). Physicochemical Stability of Space Medicines. In: Pathak, Y.V., Araújo dos Santos, M., Zea, L. (eds) Handbook of Space Pharmaceuticals. Springer, Cham.
3. Wotring, V. Space Pharmacology (Springer: International Space University, New York, NY, 2012).
4. Wotring, V. E. (2016). Chemical potency and degradation products of medications stored over 550 earth days at the international space station. The AAPS journal, 18(1), 210-216.
5. Cory, W., James, V., Lamas, A., Mangiaracina, K., & Moon, J. (2017). Analysis of Degradation of Pharmaceuticals Stored on the International Space Station. Tech. Rep. 17091, Proceedings of the NASA Human Research Program Investigator Workshop.
6. Wu, L., & Chow, D. (2016). Degradation Analysis of Medications from ISS Using LC-MS/MS Assays: NSBRI RFA 15-01 First Award Fellowship. Final Report. Tech. Rep., National Space Biomedical Research Institute.
7. Blue, R. S., Chancellor, J. C., Antonsen, E. L., Bayuse, T. M., Daniels, V. R., & Wotring, V. E. (2019). Limitations in predicting radiation-induced pharmaceutical instability during long-duration spaceflight. npj Microgravity, 5(1), 1-9.
8. Blue, R. S., Bayuse, T. M., Daniels, V. R., Wotring, V. E., Suresh, R., Mulcahy, R. A., & Antonsen, E. L. (2019). Supplying a pharmacy for NASA exploration spaceflight: challenges and current understanding. Npj Microgravity, 5(1), 1-12.
9. Roadmap #14: pharmacological countermeasures. ESA SciSpace Roadmaps. 2021:1-19.
10. Mehta, P., & Bhayani, D. (2017). Impact of space environment on stability of medicines: challenges and prospects. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 136, 111-119.
11. Diaz, T.E., Ives, E.C., Lazare, D.I. et al. Expiration analysis of the International Space Station formulary for exploration mission planning. npj Microgravity 10, 76 (2024).
