Uzay Farmakolojisi Nedir?

Bu yazımızda SPHAR takımı olarak; uzay eczacılığı çalışma konularından biri olan uzay farmakolojisi hakkında bilgiler verecek ve yapılan çalışmalardan bahsedeceğiz.

Farmakoloji Nedir?

Farmakoloji, ilaç ve canlı vücudu arasındaki etkileşimleri inceleyen bilim dalıdır. Kendi içinde çeşitli alt başlıklara ayrılır, bunlardan bazıları şunlardır;

• Farmakokinetik : İlaçların canlı vücudunda Absorbsiyon (emilim), Dağılım, Metabolizma ve Eliminasyon (atılım) süreçlerini inceleyen bilim dalıdır. Bu aşamalar sıklıkla “ADME“ olarak kısaltılır.
• Farmakodinamik : İlaçların canlılardaki kimyasal, fizyolojik etkileri ile etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. Bir başka deyişle farmakodinamik ilacın vücuda etkisini, farmakokinetik ise vücudun ilaca etkisini inceler de diyebiliriz.

Uzay uçuşunun insan fizyolojisine çeşitli etkileri olduğunu biliyoruz. İlaçların vücuda alınmasından sonra vücudun ilaç üzerinde oluşturduğu etkileri inceleyen farmakokinetiğin de fizyolojinin değişiminden etkilenmesi kaçınılmazdır.

Uzay ortamında kullanılan ilaçların vücutta absorbsiyonu (emilim), dağılması, metabolizması, eliminasyonu (atılım) gibi farmakokinetik özellikleri ve daha birçok özelliği Dünya ortamında çalışılmış olup, yerçekiminin olmadığı ortamlarda ya da mikro yerçekimi ortamında detaylı olarak araştırılmamıştır. Şimdiye kadar yapılan çalışmalar ise alçak Dünya yörüngesinde (LEO) yürütülmüş ve çoğunlukla kısa zamanlı çalışmalardır.

Farmakokinetik

Yukarıda bahsettiğimiz ön bilgilerden sonra yazımızın devamında, “ADME” olarak kısalttığımız Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma ve Eliminasyonu daha detaylı inceleyelim ve uzay ortamının bunlar üzerindeki etkilerini değerlendirelim.

Absorbsiyon

Absorbsiyon (emilim), ilaçların vücut boşluğundan çeşitli taşıma mekanizmaları ile kan dolaşımına katılmasını ifade eden önemli bir parametredir.

Su alımının azalması, mide boşalması, bağırsaktan geçiş hızı ve intestinal mikrobiyotadaki değişiklikler gibi fizyolojik faktörden etkilenebilir.

Astronotların yaklaşık %60 ila %80’i uzay uçuşunun ilk üç günü içinde adaptasyon “Uzay Tutması” (Space Motion Sickness) sendromları yaşar.

Uzay tutmasının sonucu olarak mide boşalması ve bağırsaktan geçiş süresinde yaşanan değişiklikler, oral yoldan alınan ilaçların absorbsiyonunda Dünya ortamına göre önemli değişiklikler oluşturabilir.

Mide boşalması uzay uçuşunda daha yavaş ve değişkendir. İnce bağırsaktan geçiş süresi ise mikro yerçekimi ortamında daha hızlı olup, yine değişkendir.

Bu değişiklikler midedeki ilaçların stabilitesini ve tablet/kapsül çözünme hızı oranlarını değiştirebilir. Ayrıca mide hareketliliğinin mikro yerçekiminden doğrudan etkilenip etkilenmediği bilinmemekle birlikte, gastrointestinal (mide-bağırsak) geçiş süresinin uzay tutması ilaçlarından etkilendiği bilinmektedir.

Aşağıdaki grafik mikroyerçekimi ortamında uzay tutması sendromlarından mide bulantısını engellemek için kullandıkları asetominofen ve skopolaminin bazı farmakokinetik özelliklerinde gerçekleşen değişiklikleri göstermektedir.

Resim-1. Uzayda kullanılan asetominofen ve skopolaminin bazı farmakokinetik özellikleri  (MD: Görev günü, T_1/2: yarılanma ömrü, Tmax: ilacın kanda maximum konsantrasyona ulaşma süresi) (Image Credit: [1])

Mürettebattan asetaminofenin etkisiz olduğuna veya aşırı doz semptomlarına neden olduğuna dair herhangi bir rapor bulunmamaktadır, ancak ilaçların absorbsiyonunun uçuş sırasında değişip değişmeyeceği halen tam olarak bilinmemektedir.

Olası senaryolardan biri absorbsiyonun dramatik bir şekilde artmasıdır. Bu senaryo özellikle dar terapötik indekse sahip bir ilaçta görülürse, maksimum plazma konsantrasyonu toksik aralığa yükselerek doz aşımına neden olabilir.

Tam tersi bir senaryoda düşük gastrointestinal kan akışı ve kusma sonucunda ilaç absorbsiyonunun azalması ya da hiç olmamasıdır. Bu durum da ilacın bir etki göstermeyip sorunun devam etmesine yol açabilir. Bu tür sorunların önüne geçmek için ise uzay farmakolojisi çalışmaları önem arz etmektedir.

Dağılım

İlacın uygulandığı yerden emildikten sonra önce kan dolaşımına, ardından da vücuda dağılması olayıdır. İlaçlar kanda albümin gibi büyük proteinlere bağlanarak taşınır ancak kana geçtiklerinde ilaç moleküllerinin tamamı proteinlere bağlanmazlar.

Proteinlere bağlanan ilaç molekülleri ise damardan dışarı çıkamazlar. Dolayısıyla dokuya geçip etki gösteremediği gibi, yıkım veya atılım organına da geçemez. Proteinlere bağlanmayan ilaç molekülleri ise hedef dokuya geçip etki gösterebilir ve ardından metabolizma ve atılım organına ulaşıp vücuttan atılabilir.

Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçların etki süresi uzundur, çünkü kan dolaşımında daha uzun süre kalırlar. Aynı zamanda dağılım tersinir bir olaydır, bu sayede dokulara ulaşan ilaç molekülleri kan dolaşımına geri dönüp metabolizma ve atılım organlarına giderler.

Bir ilacın dağılımı plazma veya doku proteinlerine bağlanma, dokulara ulaşan kan akımı (hızı, miktarı), ilacın lipofilitesi ve fizikokimyasal özellikleri gibi faktörlere bağlıdır.

Yerçekimsiz ortama geçişin sebep olduğu sıvı değişimi (fluid shift) kanın alt ekstremitelerden merkezi damar kompartmanına (karın, göğüs ve baş) geçişine sebep olur. Bu sıvı kayması, özellikle alt ekstremitelerde plazma hacminde bir azalmaya yol açar.

Plazma hacmindeki azalma bazı ilaçların dağılım hacmini değiştirebilir ve potansiyel olarak farklı doku ve organlardaki konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir.

Resim-2. Uzayda gerçekleşen sıvı kayması (fluid shift) olayı. Yeniden düzenlenmiş görsel. (Image Credit: [3])

Plazma hacminin değişmesi kan protein seviyelerinde de değişikliklere sebep olabilir. Bu durum ilaçların bağlanmasını etkileyebilir, ilaçların serbest ve proteine bağlı fraksiyonlarında değişikliklere yol açarak dağılımlarını değiştirebilir.

Kas ve doku atrofisinden dolayı sekonder protein kaybı, plazma proteinlerinin merkezi kompartmandan yeniden dağıtılması (karın, göğüs ve baş bölgesinden alt ekstremitelere), kan lipit seviyelerindeki değişiklikler veya eritrosit üretiminin azalması nedeniyle ilaçların dokuya bağlanması değişebilir. Azalan doku bağlanması da ilacın vücutta dağılımını değiştirebilir.

Uzayda ilaç dağılımını test etmek için kullanılan yöntemler olsa da, henüz valide edilmiş bir analog yöntem bulunmamaktadır. Uçuş sırasında ilaçların terapötik kullanımının büyük ölçüde etkili olduğu rapor edilmiştir; bu da çoğu ilacın normale yakın bir şekilde dağıtılması gerektiğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, sıvı değişimi ve dehidrasyon potansiyeli ile ilgili endişeler nedeniyle, uçuş sırasında ilaç dağılımının değişip değişmediğinin belirlenmesi için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Metabolizma

Metabolizma ilaç moleküllerinin başka bir kimyasal bileşiğe dönüştürülüp vücuttan kolayca atılabilir hale getirilmesidir ve bu süreçte çoğunlukla karaciğer enzimleri görev almaktadır.

Şu an ki veriler insanlarda uzun uzay uçuşu sonrasında karaciğer konfigürasyonu ve boyutunun değiştiğini öne sürmektedir. 1970’lerde kozmos biyo-uydularında (bitkileri, hayvanları ve mikroorganizmaları araştırmak amacıyla uzaya taşımak için tasarlanmış bir dizi Sovyet uydusu) uçan sıçanlarda yapılan ilk çalışmalar karaciğer fonksiyonlarının uzay uçuşu sırasında değiştiğini göstermiştir.

Tablo 1. Uzay uçuşu sırasında hepatik parametrelerdeki değişim.  *İstatistiksel olarak anlamlı fark BW, vücut ağırlığı; CYP, sitokrom P-450; GST, glutatyon S-transferaz. (Image Credit: [1])

Resim-3. Klinik olarak kullanılan ilaçların faz 1 ve faz 2 enzimleri tarafından metabolize edilen fraksiyonu  CYP, sitokrom P450; DPYD, dihidropirimidin dehidrojenaz; GST, glutatyon-S-transferaz; NAT, N-asetiltransferaz; SULT, sülfotransferaz, TPMT, tiyopurin metiltransferaz; UGT, UDP-glukuronosiltransferaz. (Image Credit: [4])

Tablo 1’de Uzay uçuşu sırasında değişen hepatik parametreler verilmiştir. Resim-3’te ise ilaç metabolizmasında etkili olan ilaçların yüzdeleri verilmiştir. Metabolizmada en aktif enzimler CYP enzimleridir, bunların içinde de en aktifi CYP3A4 enzimidir. Klinikte kullanılan ilaçların %50’sinin metabolizmasında CYP3A4 enzimi görev almaktadır.

Uzay uçuşlarında ilaçları metabolize eden enzimleri incelemek için henüz sistematik bir çalışma yapılmamıştır. Veriler yalnızca birkaç enzim için mevcuttur ve çok çeşitli uçuş analogları ve diğer çeşitli koşullar arasında değişmektedir.

Hayvan modellerinde yapılan deneylerin sınırlamaları, astronotları içeren çalışmalara benzerdir, ancak buna ek olarak türlerdeki ve bakım koşullarındaki farklılıkların yanı sıra hayvanların uçuş sonrası iyileşmesindeki gecikmeleri de içermektedir.

İlacı metabolize eden enzimlerin ekspresyonundaki değişiklikler, ilacın eliminasyonunun, ön ilaç aktivasyonunun veya toksik metabolitlerin oluşumunun hepsinin uzayda farklı olabileceği anlamına gelmektedir.

Tıpkı ilaç emiliminde olduğu gibi, en kötü senaryoda, ilaç metabolizması dramatik bir şekilde artarsa, sanki hiçbir ilaç verilmemiş gibi olur ve orijinal tıbbi şikayet tedavi edilmez.

Alternatif olarak, eğer metabolizma yavaşlarsa, ilacın plazma konsantrasyonu beklenenden daha yüksek olacak, bu da yan etkilerin olasılığının ve şiddetinin artmasına ve muhtemelen toksisiteye yol açacaktır. Bu, tüm enzim sistemlerinin uzay uçuşundan eşit derecede etkilenmemesi olasılığı ve hepatik metabolizma düzeyinde ilaç etkileşimi olasılığı nedeniyle karmaşık hale gelmektedir.

Makro ADME parametreleriyle karşılaştırıldığında ilaçların hücresel kinetiğini etkileyen süreçler hakkında daha az şey bilinmektedir. Membran akışkanlığında mikro yerçekiminin neden olduğu değişiklikler, ilacın membranlar arasındaki difüzyonunu, alım ve akış (uptake& efflux) taşıyıcılarının aktivitesini etkileyebilir.

Mikro yerçekiminde fonksiyonel aktivitesi rapor edilen tek ilaç taşıyıcısı, parabolik uçuş sırasında daha az aktif olduğu gösterilen MRP2’dir. Uzay uçuşu, taşıyıcı ifadesinde de değişikliklere neden olabilir.

Mikroorganizmalarda, ABC taşıyıcı genleri uzayda yukarı doğru düzenlenmiştir ve yavaş büyüyen insan fibroblastlarında P-glikoproteinin (P-gp) ifadesi 2,3 kat artmıştır.

Eliminasyon

Yerçekimsiz ortama geçişin sebep olduğu sıvı değişimi (fluid shift) hepatik kan akışını ve dolayısıyla hepatik metabolizmayı ve enzim aktivitesini değiştirebildiği gibi böbrekler, deri veya akciğer yoluyla ilacın eliminasyonunu da etkileyebilir.

Mikro yerçekiminde vücudun alt kısmından merkezi damar bölgesine doğru bir sıvı kayması oluşur. Bu sıvı değişimi kan plazma hacminde ve böbrek kan akışında azalmaya yol açar.

Azalan renal kan akışı, sodyumun yeniden emilimini arttıracak telafi edici mekanizmaları tetikler. İdrarla sodyum ve su atılımı azalır, bu da diürez ve natriürezde azalmaya yol açar.

Uzay uçuşunun başlangıç ​​aşamasında glomerüler filtrasyon hızı (GFR) artar, ancak etkin renal plazma akışında anlamlı bir artış olmaz. Simüle edilmiş mikro yerçekimi üzerine yapılan çalışmalarda, idrar asitlenmesinde bozulma ve değişen idrar elektrolit seviyeleri gibi tübüler fonksiyonda değişiklikler gözlemlenmiştir.

Mikro yerçekiminin böbrek fonksiyonu üzerindeki etkilerini azaltmak için, kan hacmini korumak ve ortostatik intoleransı önlemek için sıvı alımı yönetimi ve egzersiz programları gibi karşı önlemler kullanılır.

Mikro yerçekiminin böbrek fonksiyonu üzerindeki uzun vadeli etkileri hala tam olarak anlaşılamamıştır ve daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir. Ancak mikro yerçekimine uzun süre maruz kalmanın böbrek yapısında ve fonksiyonunda değişikliklere yol açabileceği, bunun da uzun süreli uzay görevleri sırasında böbrek taşı oluşumu ve böbrekle ilgili diğer komplikasyon riskini artırabileceği biliniyor.

Farmakodinamik

Farmakodinamik, ilaçların canlılardaki kimyasal, fizyolojik etkileri ile etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. Bir başka deyişle farmakodinamik ilacın vücuda etkisini inceler demiştik. Farmakokinetik ve farmakodinamik arasındaki bağlantıyı daha net anlayabilmek açısından Resim-4’ü incelemek faydalı olacaktır.

Resim-4. Farmakokinetik ve farmakodinamik şematik gösterim. (Imae Credit: Created with biorender).

Uzay uçuşunun ilaçların farmakodinamiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için sınırlı sayıda bilgi bulunmaktadır. Mikro yerçekiminin neden olduğu farmakodinamik değişikliklere erişmek oldukça zordur.

Hipovolemik koşullarda (kan hacmi düşüklüğü) ilaç-reseptör etkileşimi, plazma hacminin kaybına bağlı olarak değişebilir ve dolayısıyla ilaçlara klinik yanıtı etkileyebilir. Mikro yerçekiminin farmakodinamik üzerindeki bir diğer etkisi, bazı spesifik iyon kanallarının açık olma olasılığını azaltarak fonksiyonunun değişmesinde görülebilir.

Ancak, bu etkilere neden olan mikro yerçekimi değişiklikleri henüz denenmemiştir. İlacın belirli bir doz için belirli bir süre boyunca etkisi hem farmakokinetik hem de farmakodinamik özelliklere bağlı olduğundan, mikro yerçekiminin neden olduğu farmakodinamik değişikliklere ulaşmak zordur.

Astronotlar genellikle uzay uçuşları sırasında uyumaya yardımcı olan ilaçlar alırlar. Uzay uçuşları sırasında bu ilaçlar üzerindeki farmakodinamik etkileri ölçmek için uygun bir biyobelirteç değerlendirilmelidir.

Beyin nöron aktivitesindeki iç veya dış uyaranların neden olduğu değişiklikleri ölçen net, objektif, invaziv olmayan bir yaklaşım elektroensefalogramdır (EEG). Opioidlerin, benzodiazepinlerin ve anesteziklerin farmakokinetik/farmakodinamik ilişkilerini değerlendirmek için EEG’nin yedek bir ölçüm olarak kullanılmasının uygun olduğu literatürde belirtilmiştir.

Farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar özellikle anti-enfektif ajanlar alanında oldukça önemlidir, çok sağlıklı astronotlar bile kapalı ortamlarda enfekte olabilirler.

Anti-enfektif bir ajanın terapötik başarısızlığında bu ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiğinde meydana gelen ya da gelebilecek olan değişiklikler bir felakete sebep olabilir. Sıfır yerçekiminde bakteriyel büyüme oranlarının ve antibiyotik gücünün değiştiğine dair bazı kanıtlar vardır ve bu durum enfekte astronotlarda doz ayarlamaları gerektirebilir.

Uzay farmakolojisi, büyük ilerlemeler kaydeden genç ve gelişen bir disiplindir. Astronotların dozlama sorununu, henüz sayısı artmamış farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar sebebiyle çözmek zordur.

Kısacası, bu alan büyük ölçüde keşfedilmemiştir ve mekanizmalar hakkında daha fazla bilgi edinmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.